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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
【十年·中国观察】不想生不敢老？中国寻解“成长中的烦恼”******
中新社北京9月26日电 题：不想生不敢老？中国寻解“成长中的烦恼”
中新社记者 李晓喻
31岁的江婷婷最近很忙：家里有一个刚2岁的儿子，还想再要个小孩，却又担心自己变成“只围着孩子转没有事业的人”；父母已经60多岁了，也需要她的照顾。
在中国，有许多像江婷婷这样的家庭。中国2013年逐渐放开二孩生育，十年间，年出生人口在2016年、2017年超过1700万，但2018年后连续三年下降。2021年，中国出生人口为1062万多。
生育意愿下降的原因是多方面的。与十年前相比，随着受教育程度和收入水平提高，社会对婚育选择的包容度也在提升。结婚和生育密切相关，2021年，中国结婚登记数跌破800万大关，连续第八年下降。
2021年5月20日，一对新人手持结婚证在北京海淀区民政局婚姻登记处外拍照留念。中新社记者 富田 摄养育要求的提高，也导致人们“不愿生”“不敢生”。中国人民大学人口与发展研究中心副主任宋健表示，随着社会竞争压力加大，年轻父母的育儿精细化程度和对孩子的期望越来越高，一定程度上加大了养育负担。教育负担也比较沉重，课外辅导、择校费用、学区房等都提高了生育成本。
出生人口不断走低的同时，中国老年人口规模迅速扩大。第七次人口普查结果显示，中国60岁及以上人口有2.6亿人，其中65岁及以上人口1.9亿人，占总人口比重达到13.5%。2010至2020年的十年间，中国60岁以上人口比重上升了5.44个百分点。
2021年5月11日，老人在北京景山公园内散步。中新社记者 侯宇 摄老龄化加剧，一些新问题随时出现。山西一家家政服务公司负责人刘燕对记者说，与前几年不同，现在她10个客户里有8个诉求是为70岁以上老人找保姆，但能够妥善照料老人的保姆太少，“接连介绍十几个都不一定能找到合适的”。
这些烦恼似乎是十年来中国社会飞速发展带来的某种必然。
中国社科院原副院长蔡昉表示，生育率下降、人口增长率降低、老龄化水平提高，是经济社会发展过程中具有规律性的结果，也是21世纪全球大趋势。不过，不管与世界平均水平还是主要国家相比，中国老龄化进程都偏快，而且是“未富先老”。目前中国人均GDP已突破1万美元，但依然显著低于高收入国家的平均水平。
在蔡昉看来，如今中国面临的人口问题是“成长中的烦恼”。这对中国经济而言喜忧参半：一方面，人口素质不断提高，支撑中国经济高速增长几十年的“人口红利”正转变为“人才红利”，有利于经济发展方式转变、产业结构升级；另一方面，人口增长速度趋缓将影响消费需求增长，进而制约经济发展，潜在经济增长率也会逐步降低。中国需要及时通过改革和政策调整，防范人口因素致使经济增长偏离合理区间的风险，把挑战转化为机遇。
2022年6月21日，江苏南京，南京航空航天大学的毕业生们登台领取毕业证书。中新社记者 泱波 摄南开大学人口与发展研究所教授原新也表示，生育、养老是家事，也是国事。中国应为年轻人创造更好的婚育条件，为老年人提供更舒心的养老环境。这不仅事关千万个家庭幸福，更关乎国家和民族未来。
对此，中国官方明确提出：人口发展是关系中华民族发展的大事情，要求深化生育政策及人口发展趋势研究，完善人口发展战略，根据中国人口发展的变化形势，逐步完善生育政策。
行动已经开始。近年来，从倡导婚事从俭，力避高价彩礼、婚礼大操大办，到放开三孩生育，取消社会抚养费等制约措施，废止相关处罚规定；从延长产假和育儿假，到明确要求防止以学区房等名义炒作房价，推动放学时间和父母下班时间相衔接，严格规范校外培训，中国正力图让一度令人焦虑的婚嫁、生育、养育、教育变得轻松些。
2022年7月31日，山西太原，家长与孩子共同绘制帐篷涂鸦，享受夏日假期时光。中新社记者 武俊杰 摄用中国国家发展和改革委员会社会发展司司长欧晓理的话说，这一揽子支持举措的目的，就是要打造生育友好型社会，促进人口长期均衡发展。
分析人士认为，这些改革措施有利于抓住已经为时不长的机会窗口，切实降低生养成本，挖掘生育潜力。
“等到我不用为产假结束谁来带孩子操心的时候，或许我会考虑再要二胎。毕竟，有个兄弟姐妹对孩子来说也很重要。”江婷婷说。(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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