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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

智慧城市建设加速释放数据要素红利******

　　智慧城市是数字经济的重要载体，其核心目标在于实现兴业、善政、利民。近年来，随着大数据、AI、云计算、物联网等技术日趋成熟，我国的智慧城市建设进入了高速发展阶段，形成了多个智慧城市群。

　　政府牵头

　　做好智慧城市“顶层设计”

　　政策扶持对于智慧城市建设推进的意义重大，国家“十四五”规划提出以数字化助推城乡发展和治理模式创新。今年的政府工作报告明确指出，要建设数字信息基础设施，推进5G规模化应用，促进产业数字化转型，发展智慧城市、数字乡村。

　　2021年9月，北京城市副中心政务服务中心正式投入运行。该中心推进政务服务与5G、区块链、大数据、物联网、人工智能等技术的融合创新，配备了50多台智能政务终端设备，通过“云窗口”系统建设，以位于六里桥的北京市政务服务中心为审批总后台，打造“数据共享、信息复用、远程交互”三位一体的新模式，实现群众和企业从办事预约申报、咨询导服、受理审批，到结果反馈等服务全流程的“智能无感”新体验。

　　北京城市副中心政务服务中心相关负责人介绍，数字技术正广泛应用到现有政务服务场景中，办事人通过智能终端或综合窗口可完成1993个市级事项全流程异地办理，形成了“东西呼应、双子联动”的服务新格局，具有首都特色、智能高效、暖心贴心的政务服务新模式正在赋能北京城市副中心，使得营商环境不断优化、经济发展再添“翼”。

　　浙江省衢州市将“城市数据大脑”作为未来衢州政府数字化转型的主抓手，通过科学利用城市数据资源、算法资源、算力资源，统筹优化城市公共资源，实时补齐城市运行短板，实现“全城渗透、全层嵌入、全产业感知、全域脉动”，持续驱动数据产业创新、数据治理赋能、数据服务优化，为推动市域治理体系和治理能力现代化建设提供有力支撑。

　　衢州市副市长田俊表示：“通过‘城市大脑’的建设，给基层治理赋能，贯通了省市县‘一网通管’，在市场监管、应急响应、生态环保、群众文化生活建设领域实现了系统性打通。通过数字化消除传统体制障碍，形成合力，职能的下沉使基层治理达到‘最优解’。”

　　企业参与

　　智慧城市项目“遍地开花”

　　数据是数字经济时代重要的生产要素，如何进行安全、高效的数据交易是激活数字经济发展潜力的重要课题。中国信息通信研究院工业互联网与物联网研究所所长金键指出，智慧城市建设的重心在于充分发挥数据要素的作用和价值，将处在不同部门、不同行业、不同系统间的海量异构数据融合与共享。

　　作为数据和数字经济大省，广东省正在积极探索行之有效的数据交易模式。目前，广东省重点打造新型数据交易所，为市场提供安全可控的流通交易平台。

　　在政府的积极推动下，广东省各类中小企业、创新型初创企业、服务创新企业积极将自身的数据、服务、资产，以及算力资源等产品投入市场交易。数据交易所采用“一所、多基地、多平台”架构运营，引入央企控股及省区市龙头国企优势资源共同建设，将围绕数据交易服务、数据资产管理及增值、数据应用服务、金融衍生工具、数据企业孵化等业务打造多平台，充分发挥市场在资源配置中的决定性作用，加快释放数据红利。

　　随着政府关于加快智慧城市建设的政策不断出台，政策红利持续释放。各地的高科技企业纷纷响应政府号召，投身智慧城市建设新赛道。与此同时，传统企业也在积极探索“智慧转型”之路，为市场注入新活力。

　　浙江省宁波市正推动数字经济赋能传统城市管理改革。北仑区作为宁波市的“老港区”，城市环境卫生治理工作负担较重。北仑区通过引入具有数字化平台开发能力的国内大型环卫企业——中环洁集团股份有限公司，实现了优化体制机制整体布局，完成了传统环卫部门的“数字化”和“智能化”转型。

　　企业数字化平台数据接入政府数字管理平台，实现了“政企联动”“一网统管”模式，让“数字城市”发展具备更多潜力，让创新的城市管理与智慧城市发展有了更多的“适配性”，这样的运营模式为城市带来了新活力。

　　探索未来

　　智慧城市发展前景广阔

　　根据IDC《全球智慧城市支出指南》，2021年中国智慧城市的IT总体投资达259亿美元，年增长率15%。近年来，各地逐步加大智慧城市建设的投入力度，智慧城市发展前景广阔。

　　中国国际经济交流中心首席研究员张燕生指出，要探索如何将城市治理和数字经济有效结合起来，提升城市管理整体水平，以及探索数字经济赋能如何提升全要素生产率，让技术进步推动生产力的提升。

　　中国社科院中国城市发展研究会副理事长贺可嘉认为，下一步，智慧城市建设应该与大数据、云计算、区块链、人工智能等技术进行深度融合。从政府角度看，政府可能将逐渐主导在物理空间推动城市的智慧化工作，在元宇宙空间推动孪生智慧城市的建设工作，完成线上线下双城市的发展实践。线下智慧空间建设将打破环保、能源与机械智能化等传统科学壁垒，全方位改善城市生活环境。线上孪生城市的智慧空间将打破时间与空间束缚，让居民分享到更具层次的互动体验。

　　在金键看来，智慧城市建设应以促进数据要素流动为核心，从新型基础设施建设、综合服务能力提升、典型应用打造三个方面形成政府和企业共同参与的多元投资和协同联动模式。充分发挥科技巨头的技术创新能力，联合打造综合服务平台，帮助传统企业和中小企业实现数字化转型。

　　根据中国智慧城市工作委员会数据，2022年，我国智慧城市市场规模将达到25万亿元。随着智慧城市建设水平的不断提高，未来将有越来越多的城市实现“智能化”，从而让更多的人都能感知数字技术带来的变革、享受数字经济发展带来的红利。（经济参考报记者 孙广见 杨柳 郝菁）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）