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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

百万中小企业可免费注册国家顶级域名，如何进一步数字化？******

　　1月16日，由中国互联网络信息中心(CNNIC)主办的互联网基础资源赋能百万中小企业数字化行动(以下简称“行动”)发布会在京举办。本次“行动”将在未来两年内，为百万中小企业提供免费注册国家顶级域名，降低IPv6地址(互联网协议第六版，地址长度为128位)的申请和使用费用，并以优惠价格提供主机、建站、邮箱等互联网应用产品和服务，帮助中小企业实现“提质、增效、降本、减存、绿色、安全发展”等多重发展目标，紧跟数字化进程。

　　多位受访的参与此次行动的注册服务商告诉新京报贝壳财经记者，中小型企业现在大部分没有自己的品牌域名和官网，此次支持中小企业注册域名的行动，为企业减少了成本，同时注册商配套产品价格给予优惠支持，助力中小型企业数字化转型。

　　工业和信息化部中小企业局二级巡视员廉莉在现场表示，数字化转型是中小企业高质量发展的必由之路，也是实现新型工业化的必然选择。“十四五”时期是我国中小企业数字化转型的关键窗口期和战略机遇期，本次“行动”为破解中小企业数字化转型“不愿转、不敢转、不会转”的共性难题提供了很好的工作思路。

　　助力中小企业降低数字化转型成本

　　在本次“行动”中，中国互联网络信息中心将为国内中小企业免费提供100万个国家顶级域名和隐私保护服务，降低IPv6地址的申请和使用费用，参与行动的19家注册服务机构将为中小企业提供价格优惠的云解析、企业邮箱、SSL证书、云服务器、DNS解析产品、网站建设等互联网应用产品和服务。

　　谈及国内目前中小企业域名注册的现状，中万网络商务总监于建军对新京报贝壳财经记者称，中小型企业现在大部分没有自己的品牌域名和官网，基本借助第三方平台宣传和推广，此次行动为企业减少了成本，助力中小型企业数字化转型。

　　“域名其实是商标和版权在网络上的一个衍生，也是中小企业的一个标配。”互联网域名系统北京市工程研究中心有限公司(简称ZDNS)副总经理冯硕对记者称，域名也是一个企业的流量入口，“用中国自己运营的域名，也更加安全可靠。”

　　新网域名业务总监杨纯也表示，参与本次行动的服务商除了提供域名注册，还提供互联网基础资源产品，并且给予很大的优惠降价。“在这个经济复苏阶段，能帮助中小企业解决成本问题。”

　　中国互联网络信息中心主任曾宇提出，此次行动，宗旨是助力中小企业数字化转型“转得起、用得上、出效益”。他还强调，本次“行动”要坚持创新引领，激发中小企业发展活力；推动示范引领，释放中小企业转型潜力，形成数字化转型系统解决方案；加大宣传推广力度，提升中小企业数字化转型意识。

　　中小企业数字化绝大多数还在探索中

　　近年来，中小企业数字化得到了越来越多关注。中科三方总经理邹立刚认为，中小企业的数字化要重点聚焦于数据、场景和数字技术。企业的智力成果、财务、人力资源等核心资产也是以数字化信息系统的方式管理和运营。“域名系统也是中小企业步入数字化的必经之路。”

　　不过在于建军看来，目前数字化转型还是国内中小型企业的短板，“部分企业还是没有重视起来企业数字化建设。”杨纯分析称，影响中小企业数字化进展的因素，一个是数字化成本，另一个是企业关于自身营销策略的思考。

　　“总体来看，我国中小企业的数字化绝大多数还处在探索阶段中，且面临着各种各样的问题，首先，中小企业数字化转型的成本高、试错能力差，这是中小企业实现数字化转型的最大阻碍。其次，很多中小企业没有专门的技术团队和人才，缺乏数字化转型所需要的技术储备。数据安全也成了中小企业数字化转型的主要顾虑。”邹立刚说。

　　去年11月3日，工信部印发《中小企业数字化转型指南》，面向中小企业、数字化转型服务供给方和地方各级主管部门，从增强企业转型能力、提升转型供给水平、加大转型政策支持等三方面提出了14条具体举措。工信部数据显示，中小企业贡献了50%以上的税收、60%以上的GDP、70%以上的技术创新、80%以上的城镇劳动就业、90%以上的企业数量，是国民经济和社会发展的生力军。但我国产业数字化发展多年，成果大多集中在头部市场，对中长尾端的覆盖，还存在较大的“数字鸿沟”，真正享受到数字化“红利”的中小企业并不多。

　　如何进一步促进中小企业数字化？杨纯对新京报贝壳财经记者分析称，专业的事情还是交给专业的人来做，“现在基础资源服务商都有比较成熟的方案，还是要多加推广，让中小企业用户跟服务商有更紧密的联系，由服务商帮他完成线上的数字化转型。”

　　于建军表示，中小型企业目前比较迷茫，“可能过去也做过互联网品牌建设和推广，但是效果不好，进一步做好数字化转型需要客户的认可，需要选择优质服务商积极配合提供数字化转型服务。”

　　邹立刚表示，促进中小企业数字化，一是需要政府政策的支持，加大资金支持力度，降低中小企业数字化转型的门槛，鼓励金融机构提供中小企业数字化转型相关的产品和服务等等。二是第三方技术服务商的技术支持，为广大中小企业提供域名、解析、建站、服务器等一整套的数字化转型所需。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）