点击右上角
微信好友
朋友圈
请使用浏览器分享功能进行分享
诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
二十大代表风采丨“韶华”到“白头” 路生梅扎根陕北五十余载书写“医者仁心”******
中新网西安10月9日电 题：“韶华”到“白头” 路生梅扎根陕北五十余载书写“医者仁心”
中新网记者 阿琳娜 梅镱泷
“毕业后来到佳县至今已有五十多年，我认真履行医生的职责使命，真诚对待每一位患者，患者家属的信任就是对我最大的肯定和‘回报’，患儿的康复和健康成长就是我的成就。”路生梅说，扎根陕北，此生无悔。
1968年，路生梅从北京第二医学院(现首都医科大学)毕业，响应国家号召，24岁的她离开家乡，来到了陕北佳县。这个土生土长的北京姑娘，初到佳县，就感觉到这里与北京的“天壤之别”。
“当时的佳县十分贫瘠，我们喝的黄河水，睡的是土炕，虱虫叮咬更是常有的事。”路生梅说，这样的生活对刚毕业的她而言是全然陌生的。但她努力适应，全身心投入工作。
“那个年代，佳县地瘠民贫，靠天吃饭的乡亲们小病扛，大病也扛，医疗常识十分匮乏，很多山里的患者走不出来。”路生梅说，她和同事们经常抽时间进村入户，主动上门送医送药。
路生梅告诉记者，一次，她走了一个小时夜路到患者家中看病。那户人家光线昏暗，一个产妇坐在一个土袋子上，孩子刚出生。旁边的人正准备用黑乎乎的家用剪子给孩子断脐。路生梅立刻制止，并用消毒器械和敷料认真地给孩子断脐包裹。
这次难忘的出诊经历让路生梅印象深刻。她说，这里的群众医疗知识太缺乏了，医疗条件太落后了，这里就是最需要她的地方。她一定要改变这里的医疗条件，普及卫生知识。
路生梅扎根陕北五十余载。 佳县宣传部供图“我要为党工作五十年，为佳县人民服务五十年。”这是路生梅当年许下的承诺。
除了生活条件艰苦，工作上的挑战也不小。当时佳县医务人员少，医院不分科，每个医生都要会诊治内、外、儿各科疾病。儿科系毕业的路生梅便在工作之余，抓住一切机会学习各科诊疗知识，逐渐成为一名掌握内、外、妇、儿、中医、针灸各科知识的全科医生。
在佳县工作多年，路生梅多次放弃调离佳县的机会。“我是一名医生，这里的患者需要我，我必须留下来。”路生梅说，自己就是一只拴着线的风筝，无论走到哪儿，只要病人一拉线，她就会回到他们身边。
为了更专业、更有效地救治更多的患儿，路生梅立志要为佳县医院创办独立的儿科。为此她“东奔西跑”，并不断宣传和强调建立独立儿科的必要性和重要性，终于在1983年将儿科独立分离出来。为提高医疗和护理技术，她让科里所有护士分批到西安儿童医院进修学习小静脉穿刺技术，资金不足时，她就四处筹资还自掏腰包。此外，路生梅经常和她的同事们到基层培训乡村医生，推广计划免疫，普及医疗常识。
1999年，退休后的路生梅放弃回到大城市的机会，拒绝了大医院的高薪聘请，选择了继续留在佳县。除了在医院和家里义诊外，她还热心于志愿者活动。
窑洞里，一张炕、几件简单的家具……这里既是路生梅的住所，也是她的诊所。只要一有病人来，她会立即放下手中的事，认真诊治每一位患者。
路生梅退休后在家中义诊。 阿琳娜 摄“在佳县，路大夫的家庭地址和电话号码几乎无人不知，家里小孩生病都愿意让路大夫看，甚至佳县周边人也会慕名而来。”患儿家长赵玲玲说，路大夫不仅医术高明，而且很为患者着想，多年来坚持不花钱能治病、少花钱治大病的原则，也从不乱用抗生素和滋补药品。
多年来，“路奶奶”早已有了一套“对付”哭闹患儿的经验：她会在自己的左右手大拇指上画小人逗孩子开心，在与患儿的互动中观察孩子的状态。她的手机很少关机，遇到未接电话，她会一一打过去，生怕是病人家属打的，耽误孩子的诊治。
“路姐”“路姨”“路奶奶”“路大夫”……走在佳县街头，随时都会有老乡与路生梅热情地打招呼，当地很多家庭中的几代人都在路生梅这里看过病，路大夫也成了他们的“老熟人”和“家人”。
“人生的价值就在于有信念、有理想。为了信念和理想，不怕受挫折，坚持不懈，永远奋斗，哪怕十年、二十年，甚至一生的努力。”路生梅是这样说的，也是这样做的。
当选党的二十大代表，路生梅表示，自己深感责任重大。为了更好地履职尽责，她深入到群众中，了解群众的心声，继续为基层医疗机构建设、提升基层儿科服务能力贡献自己的一份心力。
“我今年78岁了，生命留给我还有多少时间我不知道，但是我会兑现‘生命不息，服务不止’的承诺。”路生梅说，作为医生，为病人解除痛苦没有退休年龄，只要还能干得动，病人需要，她就会一直干下去。(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
大发平台地图 |
)